- Für wen?
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Der Test PrenatalSAFEist indiziert bei:
• Fortgeschrittenem Alter der Mutter (>35 Jahre)
• Ultraschallergebnis mit Anomalien des Fötus, die auf Aberrationen hindeuten
• Persönlicher / Familienanamnese mit Chromosomenanomalien
• Einem oder beiden Elternteilen mit balancierter Robertson-Translokation der Chromosomen 13 oder 21
• Positivem Ersttrimesterscreening (Bi-Test)
• NiedrigrisikoschwangerschaftenKann durchgeführt werden bei:
• Schwangerschaften mit kontraindizierter invasiver Pränataldiagnostik (z. B. Risiko einer Fehlgeburt)
• Einlingsschwangerschaften nach natürlicher Empfängnis oder künstlicher – sowohl homologer als auch heterologer – Befruchtung
• Zwillingsschwangerschaften nach natürlicher Empfängnis oder künstlicher Befruchtung. Bei diesen Schwangerschaften sind noch keine Tests für die X- und Y-Chromosomen möglich, sondern nur für die Chromosomen 13, 18 und 21
• Früheren Schwangerschaften mit vorzeitigem Ende - Was wird diagnostiziert?
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PrenatalSAFEist eine nicht invasive pränatale Untersuchung, die mittels Analyse der zellfreien fetalen DNA, die im mütterlichen Blutkreislauf zirkuliert, auf das Vorhandensein der häufigsten fetalen Aberrationen des Chromosoms 21 (Down-Syndrom), des Chromosoms 18 (Edwards-Syndrom), des Chromosoms 13 (Pätau-Syndrom) und der Geschlechtschromosomen X und Y prüft, d. h.: Turner-Syndrom, Klinefelter-Syndrom, Jacobs-Syndrom.
PrenatalSAFEbietet ebenfalls die Möglichkeit einer zweiten, vertiefenden Untersuchung, die in der Lage ist, strukturelle Chromosomenveränderungen am Fötus zu erkennen, zum Beispiel einige häufige Mikrodeletionssyndrome (DiGeorge-Syndrom, Cri-du-chat-Syndrom, Prader-Willi-Syndrom, Angelman-Syndrom, Mikrodeletionssyndrom 1p36, Wolf-Hirschhorn-Syndrom) und Trisomie der Chromosomen 9 und 16.
PrenatalSAFEermöglicht die Erkennung von Chromosomenaberrationen auch anhand einer geringen Menge fetaler DNA (2 %) im Unterschied zu anderen Tests, die fetale DNA von > 4 % benötigen.
PrenatalSafe®
Nicht invasiver Pränataltest (NIPT) Chromosomentest, der durch eine Analyse der fetalen DNA, die im mütterlichen Blutkreislauf zirkuliert, Chromosomenaberrationen erkennt.
Ablauf des Tests
Die fetale DNA, die im mütterlichen Blutkreislauf zirkuliert, ist ab der 5. Schwangerschaftswoche feststellbar. Ihre Konzentration nimmt in den folgenden Wochen zu und verschwindet unmittelbar nach der Entbindung.
Beim Test PrenatalSAFE wird der werdenden Mutter nach frühestens 10 Schwangerschaftswochen Blut entnommen.
In einer komplexen Laboranalyse wird die zellfreie zirkulierende fetale DNA von dem Blutplasma des mütterlichen Blutes isoliert.
Im Anschluss werden in einem hochmodernen technologischen Prozess die chromosomalen Regionen der zirkulierenden fetalen DNA mit erhöhter Genauigkeit (~30 Millionen Sequenzen) mit Hilfe der innovativen Technik Massive Parallel Sequencing (MPS) des vollständigen fetalen Genoms mit den Next Generation Sequencing (NGS)-Sequenzern ILLUMINA sequenziert. Die Chromosomensequenzen werden dann mittels einer modernen bioinformatischen Analyse quantifiziert.
VORTEILE
SENSIBEL
Ermöglicht die Erkennung von Chromosomenaberrationen auch anhand einer geringen Menge fetaler DNA (2%) im Unterschied zu anderen Tests, die fetale DNA von > 4 % benötigen.
SIMPEL
Mit einer einfachen Blutentnahme bei der werdenden Mutter wird die zirkulierende fetale DNA analysiert.
SICHER
Es handelt sich um einen nicht invasiven Test, folglich entfällt das Risiko einer Fehlgeburt, wie es bei traditionellen invasiven pränatalen Diagnosetechniken wie der Fruchtwasseruntersuchung und der Chorionzottenbiopsie besteht.
ZUVERLÄSSIG
Der Test bestimmt mit einer Zuverlässigkeit mehr als 99% Trisomie 21, Trisomie 18 und Trisomie 13 und mit einer 95%-igen Wahrscheinlichkeit Monosomie X. Das entspricht einer Falsch-Positivrate von < 0,1%
SCHNELL
Dank der neuen, hochauflösenden FAST-Technologie stehen die Ergebnisse nach nur 3 Werktagen zur Verfügung und haben die gleiche hohe Genauigkeit und Spezifität des Tests
Bestimmung der fetalen Fraktion
Die fetale Fraktion (FF), also die Menge an fetaler cfDNA in der Plasmaprobe im Verhältnis zur Gesamt-cfDNA, ist ein wichtiger, im Rahmen von NIPT-Tests zu bestimmender Parameter, da bei einer sehr geringen FF Aberrationen möglicherweise nicht nachweisbar sind und folglich falsch negative Ergebnisse liefern können.
Um dieses Risiko zu senken, arbeiten einige NIPT-Verfahren mit einem Cut-off der fetalen Fraktion von 4%. Bei FF-Werten unterhalb dieses Cut-off wird ein nicht endgültiges Ergebnis infolge einer niedrigen fetalen DNA-Menge vermerkt und eine neue Entnahme angefordert.
In einer kürzlich durchgeführten Studie 4,5 sollte die effektive Nachweisgrenze (LOD) des Tests Prenatalsafe für Trisomie 21, 18 und 13 ermittelt und die Leistungsfähigkeit des Tests bei einer niedrigen fetalen Fraktion (<4%) an klinischen Proben beurteilt werden. Die Studie hat gezeigt, dass die häufigsten Chromosomenaberrationen bei einer FF≥2% von dem Test Prenatalsafe zuverlässig erkannt werden. So konnte die Häufigkeit der nicht endgültigen Ergebnisse infolge geringer fetaler Fraktion reduziert werden, und zwar von 8,7% (wenn ein Cut-off von 4% FF verwendet worden wäre) auf 2,2% (mit einem Cut-off von 2% FF). Außerdem wären 23,4% der Chromosomenaberrationen nicht entdeckt worden, hätte man den Cut-off von 4% FF zugrunde gelegt.
Die gleiche Studie fand heraus, dass die Häufigkeit der Aberrationen bei den Proben mit geringer fetaler Fraktion (2%<FF<4%) 6 Mal höher ist als bei denen mit FF>4%. Eine erhöhte Inzidenz (4-bis 10-fach) von Chromosomenaberrationen wurde auch in anderen Studien mit Proben mit nicht endgültigem Ergebnis infolge geringer fetaler Fraktion (<4 %) nachgewiesen 6,7. Das heißt also, verwendet man den Cut-off FF>4%, werden die Proben mit einem erhöhten Risiko von Aberrationen von der Analyse ausgeschlossen.
Die Studie hebt die Bedeutung der Verwendung einer NIPT-Technologie hervor, die in der Lage ist, auch Proben mit geringer FF (2%<FF<4%) zu analysieren, um:
• die Notwendigkeit erneuter Blutentnahmen zu senken;
• Schwangerschaften mit hohem Risiko von Aberrationen bei geringer fetaler Fraktion rasch zu identifizieren.
Bibliografie
1. Ashoor G, Poon L, Syngelaki A, et al. Fetal fraction in maternal plasma cell-free DNA at 11-13 weeks' gestation: effect of maternal and fetal factors. Fetal Diagn Ther 2012; 31:237-43. 2. Canick JA, Palomaki GE, Kloza EM, et al. The impact of maternal plasma DNA fetal fraction on next generation sequencing tests for common fetal aneuploidies. Prenat Diagn 2013;33:667-74. 3. Benn P, Cuckle H. Theoretical performance of non-invasive prenatal testing for chromosome imbalances using counting of cell-free DNA fragments in maternal plasma. Prenat Diagn. 2014; 34:778-83 4. Fiorentino F, Spinella F, Bono S, Pizzuti F, Mariano M, Polverari A, Duca S, Cottone G, Nuccitelli A, Sessa M, Baldi M. Feasibility of noninvasive prenatal testing for common fetal aneuploidies in maternal serum with low levels circulating fetal cell- free DNA fraction. Prenat Diagn 2015; 35 Suppl. 1: pag 1 5. Bono S, Pizzuti F, Mariano M, Polverari A, Duca S, Cottone G, Nuccitelli A, Sessa M, Spinella F, Baldi M, Fiorentino F. Massively Parallel Sequencing (MPS) reliably identifies trisomy 21, 18, and 13 in maternal plasma with low-level fetal cell-free DNA fractions. Poster presentation from the European Society of Human Genetics (ESHG) meeting Glasgow 2015. 6. Pergament E, Cuckle H, Zimmermann B, et al. Single-nucleotide polymorphism-based noninvasive prenatal screening in a high-risk and low-risk cohort. Obstet Gynecol. 2014;124 (2 Pt 1):210-8. 7. Norton ME, Jacobsson B, Swamy GK, et al. Cell-free DNA analysis for non invasive examination of trisomy. N Engl J Med. 2015;372:1589-97.
Falls der Test PrenatalSAFEein negatives Ergebnis ergibt
Nichtvorhandensein einer Genommutation (numerischen Chromosomenaberration) oder eines Mikrodeletionssyndroms:
Dies bedeutet, dass der Fötus keine Genommutation der untersuchten Chromosomen (21, 18, 13, X oder Y) und angeforderten Chromosomen (9 und 16) aufweist. Dies bedeutet des Weiteren, dass der Fötus kein Mikrodeletionssyndrom aufweist, was aber wiederum nicht bedeutet, dass der Fötus keine Anomalien aufweist und daher automatisch gesund ist. In einigen Fällen kann es auch vorkommen, dass der Test zu keinem optimalen Ergebnis führt. In diesem Falle wird die schwangere Frau gebeten, sich einer zweiten Entnahme eines neuen hämatischen Musters zu unterziehen, um die Untersuchung dann zu wiederholen. In anderen Fällen könnte die Untersuchung auch zu einem Ergebnis führen, aus dem ein Verdacht auf numerische Chromosomenaberration (das sogenannten Borderline-Ergebnis) hervorgeht. In diesem Falle ist es empfehlenswert, das Ergebnis durch eine invasive pränatale Diagnose bestätigen zu lassen.
Falls der Test PrenatalSAFEein positives Ergebnis ergibt
Vorhandensein einer Genommutation (numerischen Chromosomenaberration) oder eines Mikrodeletionssyndroms:
Dies bedeutet, dass der Fötus eine Genommutation eines oder mehrerer der untersuchten Chromosomen (21, 18, 13, X oder Y) und angeforderten Chromosomen (9, 16) aufweist. Dies bedeutet des Weiteren, dass der Fötus auch ein Mikrodeletionssyndrom aufweist. Dieses Ergebnis zeigt auf, dass der Fötus eine der angeführten chromosomischen Bedingungen aufweist, nicht aber dass es diese Bedingung auch unbedingt aufweisen muss. Die empfohlene Nachuntersuchung ist ein invasiver pränataler Test. Er erfolgt wie die Chorionzottenbiopsie (Villozentese) oder Amniozentese.
Genauigkeit und Grenzen der Untersuchung
Im Rahmen präklinischer Bestätigungsstudien, hat die Untersuchung eine Genauigkeit von mehr als 99% bei der Ermittlung von Trisomie 21, 18 und 13 ergeben. Im Falle der Monosomie X war der Test zu 95% genau, wobei es zu einem Prozentsatz falscher positiver Ergebnisse von < 0.1% kam. Obwohl dieser Test sehr genau ist, muss man aber immer die Grenzen der Untersuchung wie im Folgenden beschrieben berücksichtigen.
Der Test wurde auf Ein-Kind- und Zwillingsschwangerschaften, monozygotischen oder dizygotischen Schwangerschaften von mindestens 10 Schwangerschaftswochen (SSW) bestätigt. Er ist aber nicht in der Lage, das Vorhandensein aller fötalen chromosomischen Anomalien auszuschließen. Denn er bewertet nur die numerischen Chromosomenaberrationen der Chromosomen 13, 18, 21, X und Y. Somit ersetzt die Analyse nicht die invasive pränatale Diagnose. Der Test ist auch nicht in der Lage, gleichmäßige Genomverschiebungen, Alterationen, Mosaizismen, Mutationen an mehreren Punkten, DNA-Methylierungsstörungen und Polyploidie aufzuzeigen und zeigt auch nicht das Vorhandensein genetischer Erbkrankheiten mit nicht-mendelschem Erbgang. In den Zwillingsschwangerschaften ist es nur möglich, die chromosomischen Aberrationen der Chromosomen 13, 18 und 21 zu bewerten. Das Vorhandensein einer tumoralen Situation könnte zu falschen positiven Ergebnissen führen.
Ein Ergebnis „NEGATIV – Nichtvorhandensein einer chromosomischen Aberration“ reduziert wesentlich die Möglichkeiten, dass ein Fötus eine numerische Aberration der untersuchten Chromosomen aufweisen könnte. Das Ergebnis kann aber an dieser Stelle nicht gewährleisten, dass die Chromosomen tatsächlich normal sind oder dass der Fötus auch wirklich gesund ist. Es ist nicht möglich, diesen Test an Frauen durchzuführen, die selbst eine chromosomische Aberration aufweisen.
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